The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action

La depresión sigue siendo una de las enfermedades crónicas con mayor repercusión a nivel mundial, principalmente en los países desarrollados. Las terapias actuales se basan en el tratamiento con antidepresivos que aumentan los niveles de monoaminas en el cerebro, concretamente, serotonina y/o noradr...

Full description

Bibliographic Details
Main Authors:	Muñoz-Cobo-Orosa, I. (Irene), Tordera, R.M. (Rosa María)
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Language:	eng
Published:	2018
Subjects:	depression Materias Investigacion::Ciencias de la Salud::Neurología
Online Access:	https://hdl.handle.net/10171/51503

_version_	1795386238655528960
author	Muñoz-Cobo-Orosa, I. (Irene) Tordera, R.M. (Rosa María)
author_facet	Muñoz-Cobo-Orosa, I. (Irene) Tordera, R.M. (Rosa María)
author_sort	Muñoz-Cobo-Orosa, I. (Irene)
collection	DSpace
description	La depresión sigue siendo una de las enfermedades crónicas con mayor repercusión a nivel mundial, principalmente en los países desarrollados. Las terapias actuales se basan en el tratamiento con antidepresivos que aumentan los niveles de monoaminas en el cerebro, concretamente, serotonina y/o noradrenalina. La acción antidepresiva se ha relacionado con el aumento de la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal (PFC) en la que diversos mecanismos epigenéticos podrían estar implicados. Mediante estudios previos en nuestro laboratorio, hemos identificado dos dianas epigenéticas, las enzimas histona desacetilasas (HDAC) HDAC5 y SIRT2, cuya expresión se regula opuestamente por el estrés crónico y el tratamiento antidepresivo. HDAC5 pertenece a la clase IIa de la superfamilia de HDAC y tiene la capacidad de migrar desde el núcleo hasta el citoplasma a través de un mecanismo de fosforilación. La otra enzima, SIRT2, pertenece a la clase III y es dependiente de NAD+. Este trabajo consta de tres objetivos principales. En el primero de ellos se utilizó el modelo in vitro SH-SY5Y, una línea celular proveniente de neuroblastoma humano, para estudiar el efecto de los antidepresivos imipramina, fluoxetina y reboxetina sobre la expresión de las dianas epigenéticas HDAC5 y SIRT2. También se estudió cómo se ve afectada la acetilación de las histonas 3 y 4 (AcH3 y AcH4), así como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el trasportador vesicular de glutamato 1 (VGLUT1), considerados marcadores de plasticidad sináptica. Nuestro estudio mostró que la administración de imipramina y reboxetina aumentó la forma fosforilada de HDAC5 (P-HDAC5) favoreciendo la traslocación al citoplasma de esta enzima. Sin embargo, la expresión de SIRT2 se vio disminuida por todos los antidepresivos. Además, los antidepresivos aumentaron la expresión de BDNF, VGLUT1, AcH3 y AcH4. Finalmente, la inhibición selectiva de HDAC5 y SIRT2 con los compuestos MC3822 y 33i, respectivamente, aumentó los marcadores de neuroplasticidad. Paralelamente se realizaron estudios en ratones a los que se administró de forma crónica estos antidepresivos y se midió la expresión de todas estas proteínas en la PFC obteniendo resultados similares a los ensayos in vitro. En conjunto, se sugiere que la traslocación nucleocitoplasmática de HDAC5 y la disminución de SIRT2 son mecanismos epigenéticos mediante los cuales estos antidepresivos estimulan la neuroplasticidad. En el siguiente objetivo, estudiamos el potencial terapéutico de SIRT2 para el tratamiento de la depresión. Concretamente, el inhibidor selectivo de SIRT2 33i revirtió la anhedonia en ratones heterocigotos para VGLUT1 (VGLUT1+/-), considerado un modelo genético de depresión. Sin embargo, este modelo no mostró cambios en la expresión de los marcadores epigenéticos seleccionados (HDACs y acetilación de histonas) ni en los marcadores de la plasticidad sináptica. Este resultado evidencia que la inhibición de SIRT2 es capaz de revertir un fenotipo depresivo también cuando éste no está asociado a alteraciones epigenéticas. Paralelamente, se llevó a cabo un tercer objetivo. Se sabe que la actividad serotonérgica en los núcleos del rafe está regulada por neuronas glutamatérgicas provenientes de la PFC. Utilizando el modelo VGLUT1+/-, se examinó el papel de VGLUT1 en la acción antidepresiva. Se demostró que la inyección estereotáxica del virus adenoasociado diseñado en este trabajo, para expresar el gen Vglut1, dio como resultado un aumento de VGLUT1 tanto en el soma neuronal como en fibras en la PFC, así como en fibras en el núcleo dorsal del rafe. Además, la expresión inducida de esta proteína en la PFC provocó una clara acción antianhedónica. En conjunto, esta es la primera evidencia que relaciona directamente VGLUT1 con la acción antidepresiva. Las enzimas histona desacetilasa HDAC5 y SIRT2 así como VGLUT1 podrían proponerse como dianas farmacológicas implicadas en la acción antidepresiva.
format	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
id	oai:dadun.unav.edu:10171-51503
institution	Universidad de Navarra
language	eng
publishDate	2018
record_format	dspace
spelling	oai:dadun.unav.edu:10171-515032020-07-21T01:02:14Z The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action Muñoz-Cobo-Orosa, I. (Irene) Tordera, R.M. (Rosa María) depression Materias Investigacion::Ciencias de la Salud::Neurología La depresión sigue siendo una de las enfermedades crónicas con mayor repercusión a nivel mundial, principalmente en los países desarrollados. Las terapias actuales se basan en el tratamiento con antidepresivos que aumentan los niveles de monoaminas en el cerebro, concretamente, serotonina y/o noradrenalina. La acción antidepresiva se ha relacionado con el aumento de la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal (PFC) en la que diversos mecanismos epigenéticos podrían estar implicados. Mediante estudios previos en nuestro laboratorio, hemos identificado dos dianas epigenéticas, las enzimas histona desacetilasas (HDAC) HDAC5 y SIRT2, cuya expresión se regula opuestamente por el estrés crónico y el tratamiento antidepresivo. HDAC5 pertenece a la clase IIa de la superfamilia de HDAC y tiene la capacidad de migrar desde el núcleo hasta el citoplasma a través de un mecanismo de fosforilación. La otra enzima, SIRT2, pertenece a la clase III y es dependiente de NAD+. Este trabajo consta de tres objetivos principales. En el primero de ellos se utilizó el modelo in vitro SH-SY5Y, una línea celular proveniente de neuroblastoma humano, para estudiar el efecto de los antidepresivos imipramina, fluoxetina y reboxetina sobre la expresión de las dianas epigenéticas HDAC5 y SIRT2. También se estudió cómo se ve afectada la acetilación de las histonas 3 y 4 (AcH3 y AcH4), así como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el trasportador vesicular de glutamato 1 (VGLUT1), considerados marcadores de plasticidad sináptica. Nuestro estudio mostró que la administración de imipramina y reboxetina aumentó la forma fosforilada de HDAC5 (P-HDAC5) favoreciendo la traslocación al citoplasma de esta enzima. Sin embargo, la expresión de SIRT2 se vio disminuida por todos los antidepresivos. Además, los antidepresivos aumentaron la expresión de BDNF, VGLUT1, AcH3 y AcH4. Finalmente, la inhibición selectiva de HDAC5 y SIRT2 con los compuestos MC3822 y 33i, respectivamente, aumentó los marcadores de neuroplasticidad. Paralelamente se realizaron estudios en ratones a los que se administró de forma crónica estos antidepresivos y se midió la expresión de todas estas proteínas en la PFC obteniendo resultados similares a los ensayos in vitro. En conjunto, se sugiere que la traslocación nucleocitoplasmática de HDAC5 y la disminución de SIRT2 son mecanismos epigenéticos mediante los cuales estos antidepresivos estimulan la neuroplasticidad. En el siguiente objetivo, estudiamos el potencial terapéutico de SIRT2 para el tratamiento de la depresión. Concretamente, el inhibidor selectivo de SIRT2 33i revirtió la anhedonia en ratones heterocigotos para VGLUT1 (VGLUT1+/-), considerado un modelo genético de depresión. Sin embargo, este modelo no mostró cambios en la expresión de los marcadores epigenéticos seleccionados (HDACs y acetilación de histonas) ni en los marcadores de la plasticidad sináptica. Este resultado evidencia que la inhibición de SIRT2 es capaz de revertir un fenotipo depresivo también cuando éste no está asociado a alteraciones epigenéticas. Paralelamente, se llevó a cabo un tercer objetivo. Se sabe que la actividad serotonérgica en los núcleos del rafe está regulada por neuronas glutamatérgicas provenientes de la PFC. Utilizando el modelo VGLUT1+/-, se examinó el papel de VGLUT1 en la acción antidepresiva. Se demostró que la inyección estereotáxica del virus adenoasociado diseñado en este trabajo, para expresar el gen Vglut1, dio como resultado un aumento de VGLUT1 tanto en el soma neuronal como en fibras en la PFC, así como en fibras en el núcleo dorsal del rafe. Además, la expresión inducida de esta proteína en la PFC provocó una clara acción antianhedónica. En conjunto, esta es la primera evidencia que relaciona directamente VGLUT1 con la acción antidepresiva. Las enzimas histona desacetilasa HDAC5 y SIRT2 así como VGLUT1 podrían proponerse como dianas farmacológicas implicadas en la acción antidepresiva. 2018-04-17T07:43:19Z 2018-04-17T07:43:19Z 2018-04-17 2017-12-05 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis https://hdl.handle.net/10171/51503 eng info:eu-repo/semantics/openAccess application/pdf
spellingShingle	depression Materias Investigacion::Ciencias de la Salud::Neurología Muñoz-Cobo-Orosa, I. (Irene) Tordera, R.M. (Rosa María) The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action
title	The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action
title_full	The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action
title_fullStr	The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action
title_full_unstemmed	The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action
title_short	The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action
title_sort	role of hdac5, sirt2 and vglut1 in antidepressant action
topic	depression Materias Investigacion::Ciencias de la Salud::Neurología
url	https://hdl.handle.net/10171/51503
work_keys_str_mv	AT munozcoboorosaiirene theroleofhdac5sirt2andvglut1inantidepressantaction AT torderarmrosamaria theroleofhdac5sirt2andvglut1inantidepressantaction AT munozcoboorosaiirene roleofhdac5sirt2andvglut1inantidepressantaction AT torderarmrosamaria roleofhdac5sirt2andvglut1inantidepressantaction

The role of HDAC5, SIRT2 and VGLUT1 in antidepressant action

Similar Items